1.85 福建医科大学附属之一医院核医学科博士论文发表于Eur J Nucl Med Mol Imaging

福建医科大学附属之一医院核医学科臧杰博士等于2023年10月发表文章《A期试验剂量-[177Lu]Lu--》。最新影响系数：9.1/Q1

DOI：10.1007/-023-06470-3。

[177Lu]Lu-转移性去势抵抗性前列腺癌患者的更大耐受剂量测定和内照射剂量研究：1期临床试验

作者：臧杰、王国昌、赵天志、刘慧攀、林秀亭、杨云、邵泽忠、王超、陈浩云、陈越、朱朝辉、

苗卫兵、陈晓媛、张晶晶

一、研究背景及目的

前列腺特异性膜抗原（P *** A）在前列腺腺癌细胞中高表达，被认为是诊断和治疗前列腺癌（PCa）的有希望的生物靶标。 2022年3月，美国食品和药物管理局（FDA）批准[177Lu]Lu-P *** A-617（诺华）用于治疗接受紫杉烷化疗和至少一线雄激素受体途径抑制剂进展后的去势抵抗前列腺癌（mCPRC）患者。为了进一步增加肿瘤的保留1.85，提高177Lu的利用率，东城药业控股子公司烟台蓝纳成生物科技有限公司团队与新加坡国立大学陈晓源教授合作，采用伊文氏蓝（ EB) 结合白蛋白的特性，开发第二代长循环 P *** A 靶向探针 [177Lu]Lu-P *** A-EB-01（也称为 [177Lu]Lu-）。临床前研究表明，[177Lu]Lu-在体内外实验中具有较高的P *** A靶向特异性、稳定性和结合亲和力。在中等水平P *** A表达的22Rv1肿瘤模型中，[177Lu]Lu-肿瘤积累显着高于[177Lu]Lu-EB-P *** A和[177Lu]Lu-P *** A-617。本研究旨在探讨[177Lu]Lu-在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的更大耐受剂量（MTD）、安全性、剂量测定和疗效。

2、研究方法

这项多中心试验在福建医科大学附属之一医院、北京协和医院、西南医科大学附属医院、厦门大学附属之一医院四家医院进行，并获得了机构审查委员会的批准。所有参与的医院。 ()。本研究总共招募了 13 名 mCRPC 患者。该研究采用标准的3+3剂量递增方案，评估了以下3个剂量水平：剂量水平1：1.11 GBq/周期，剂量水平2： 1.85 GBq/周期，剂量水平3：2.59 GBq/周期。每个患者接受最多两个周期的[177Lu]Lu治疗，每周间隔6周。

三、研究成果

1. 剂量递增

采用剂量水平 1 (1.11 GBq) 的 [177Lu]Lu- 治疗的 3 名患者均未出现剂量限制性毒性 (DLT)。在剂量水平 2 ( 1.85 GBq) 亚组中，3 名患者中有 1 名在随访期间出现 3 级贫血。因此，另外三名患者被招募到该剂量水平组，并且在他们中均未观察到 DLT。随后，3 名患者接受剂量 3 级（2.59 GBq）治疗，1 名患者出现 3 级贫血和 3 级血小板减少症。因此，剂量级别 3 中纳入了一名额外患者，该患者在随访期间出现了 4 级血小板减少症。最终确定患者的更大耐受剂量为剂量水平2（ 1.85 GBq）。

图 1. 患者研究设计图

2. 药代动力学和剂量测定

[177Lu]Lu-在肿瘤中的保留时间较长，给药168小时后患者仍可观察到多个肿瘤的高摄取。 [177Lu]Lu-的全身平均有效剂量为0.35±0.05mSv/MBq。唾液腺的辐射剂量估计值更高，为 3.61 ± 2.83 mSv/MBq。肾脏和红骨髓的有效剂量分别为1.88±0.35和0.22±0.04 mSv/MBq。骨转移和淋巴结转移的平均肿瘤吸收剂量分别为8.52和9.51 mSv/MBq。

图 2. 一名 78 岁 mCRPC 男性患者以剂量水平 3 (2.59 GBq) 静脉注射 [177Lu]Lu- 后不同时间点的代表性全身 MIP 图像。

3. 安全性

所有患者对[177Lu]Lu-的耐受性良好。给药期间没有观察到立即不良反应，也没有与治疗相关的死亡。非血液学毒性很小，主要症状是治疗几天内的 1 级恶心和疲劳。毒性主要反映在血液学不良事件中，治疗后4至6周，所有组的白细胞、血小板和血红蛋白均达到更低点。在6周的观察期内，患者的肾功能或肝功能未出现明显变化。

表 1. 根据 CTCAE v.5.0 的患者血液学不良反应结果。

4、功效

4.1.PSA

之一个治疗周期后，1 名（33.3%）、4 名（66.7%）1.852 名患者（50.0%）的 PSA 出现下降。与基线血清 PSA 值相比，剂量水平 1 的 1 名患者（33.3%）和剂量水平 2 的 4 名患者（66.6%）在第二个治疗周期后出现 PSA 下降。其中，剂量水平1的1名患者（33.3%）和剂量水平2的2名患者（33.3%）PSA下降超过50%。

图 3. 每个受试者每个治疗周期后更佳 PSA 反应百分比变化的瀑布图（根据不同剂量划分）。为了简化的目的，

PSA 增加超过 100% 的数据被截断。

4.2.[68Ga]Ga-P *** A PET/CT

根据1.0标准，第1个周期治疗后，剂量水平1的1名患者（33.3%）出现SD（疾病稳定），2名患者（66.7%）出现PD（疾病进展）； 1 剂量水平 2 时，两名患者 (16.7%) 显示 PR（部分缓解），2 名患者 (33.3%) 显示 SD，3 名患者 (50.0%) 显示 PD。在剂量水平3时，2名患者（50.0%）显示SD，而2名患者未接受[68Ga]Ga-P *** A PET/CT复查。第二个治疗周期后，剂量水平 1 的 3 名患者中有 1 名重复进行了 [68Ga]Ga-P *** A PET/CT 并显示 PR。剂量水平 2 的 6 名患者中有 4 名接受了 [68Ga]Ga-P *** A PET/CT 复查，其中两名患者 (33.3%) 显示 PR，两名患者 (33.3%) 显示 PD。这项首次人体研究表明，[177Lu]Lu- 可能不如临床前研究中显示的 [177Lu]Lu-EB-P *** A 或 [177Lu]Lu-P *** A-617 有效，这可能是由于患者数量较少和之间的个体异质性。

图 4. 剂量水平 1 (a)、2 (b) 和 3 (c) 下代表性患者的 [68Ga]Ga-P *** A PET/CT 图像和 PSA 反应评估结果。

4、研究结论

该 1 期试验表明 [177Lu]Lu- 的 MTD 为1.85 GBq。 1.11 GBq/周期和1.85 GBq/周期剂量的多个治疗周期耐受性良好。 [177Lu]Lu-肿瘤在骨和淋巴结转移中的有效剂量较高，而在未来的大剂量和多周期治疗研究中应密切监测红骨髓中的吸收剂量。此外，需要进一步探索给药频率以评估[177Lu]Lu治疗的功效和副作用。

作者

福建医科大学附属之一医院核医学科臧杰医生、中国医学科学院北京协和医院福建医科大学之一附属医院核医学科王国昌医生、新加坡国立大学杨潞龄医学院赵天智博士、西南医科大学附属医院核医学科刘惠攀博士为本文之一作者。

之一作者臧杰，医学博士，福建医科大学附属之一医院核医学科副主任医师，硕士生导师。共主持国家自然科学基金青年项目和福建省基金项目4项。以之一作者或通讯作者在of、of、and等权威期刊发表SCI论文10余篇。

之一作者王国昌，医学博士，福建省2023级引进医疗卫生生，福建医科大学之一附属医院核医学科副主任医师。作为之一作者在J Nucl Med、Eur J Nucl Med Mol、Clin Nucl Med等期刊发表SCI论文10余篇。

通讯作者张晶晶教授，新加坡国立大学（NUS）医学院放射科助理教授（Track）、博士生导师，兼任转化医学中心临床影像研究中心新加坡国立大学和新加坡国立大学纳米医学中心的纳米医学转化研究项目。德国国际精准肿瘤中心（ICPO）助理教授、科研部负责人（院长），德国ICPO基金会科学委员会成员。张教授的科研兴趣主要涉及放射性核素诊断与治疗一体化、分子影像和分子靶向治疗探针的开发与临床转化、放射性药物精准肿瘤学研究。在JNM、of、、、、&等相关专业期刊发表SCI论文60余篇（其中核医学顶级期刊JNM论文20余篇）。主持新加坡NMRC、MOE等多项国家基金项目。担任美国临床核医学杂志（IF=10.6）编委。荣获德国NET杰出研究员称号、美国SNMMI核医学会2019全球影响力TOP 30之一、美国SNMMI核医学会多项奖项。张教授是蓝纳诚的首席医疗官。

通讯作者陈晓源教授，新加坡国立大学杨潞龄医学院/工程学院终身讲座教授、纳米医学转化研究项目主任、新加坡国立大学临床影像研究中心研究主任新加坡国立大学医学院。陈晓媛教授的科研方向主要涉及体外诊断、体内成像、基因/药物纳米载体、诊疗一体化等。陈教授发表SCI论文1000余篇（H影响因子191，引用率超过13万次）。陈教授是Acc Chem Res、ACS Nano等多家杂志的编委，并是该杂志（影响因子12.4）、中美核医学与分子影像学会（）的创始主编，中美纳米医学与纳米生物技术学会（CASNN）、美国核医学与分子影像学会（SNMMI）（RPSC）前任主席。陈教授是蓝纳诚的联合创始人兼首席科学官。

通讯作者: 苗卫兵教授，医学博士，核医学科主任，主任医师/教授/博士生导师

中华医学会核医学分会、中国医师协会核医学医师分会、中国核学会核医学分会、中国医疗器械协会核医学专委会常务委员

福建省核学会理事长

福建省医学会核医学分会主任委员（第六届、第七届、第九届）

福建省医师协会核医学医师分会主任委员（之一届）

福建省核医学医疗质量控制中心主任

通讯作者，朱朝晖教授，中国医学科学院北京协和医院医学研究中心常务副主任（保障工作）、核医学科主任医师、党总支书记，《北京协和医院学者”特聘教授、博士生导师、国家高级卫生官员咨询专家。主持科技部重点研发项目、国家自然科学基金等项目20余项。在Ann Rheum Dis、J Nucl Med、Eur J Nucl Med Mol、Clin Nucl Med等期刊发表论文70余篇，参编专着20部。其余的部分。获省部级科学技术奖一等奖2项、二等奖4项、三等奖3项。